พ.ศ. 2464 พระบาทสมเด็จพระรามาธิบดีศรีสินทรมหาวชิราวุธ พระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว มีพระบรมราชโองการประกาศใช้พระราชบัญญัติประถมศึกษา 2464 ในราชกิจจานุเบกษา เล่ม 38 เมื่อวันที่ 23 กันยายน พ.ศ. 2464 ส่งผลให้โรงเรียนประจำมณฑลพิษณุโลก เพิ่มหลักสูตรประกาศนียบัตรประโยคครูมูล (ป) แก่นักเรียนชั้นมัธยม 5 และ 6 เมื่อสำเร็จการศึกษาแล้วสามารถเข้ารับราชการครูได้

พ.ศ. 2469 พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว และสมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณี พระบรมราชินี ได้เสด็จฯ มณฑลพิษณุโลก โดยได้ทรงเปิดอาคารเรียนโรงเรียนฝึกหัดครูประจำมณฑลพิษณุโลก พร้อมทั้งพระราชทานนามโรงเรียนว่า “โรงเรียนพิษณุวิทยายน” เมื่อวันที่ 7 มกราคม พ.ศ. 2469 และครูใหญ่โรงเรียนฝึกหัดครูประจำมณฑลคนแรก คือ นายโสภา ปาลบุตร ต่อมา พ.ศ. 2476 – 2477 จึงได้เพิ่มหลักสูตรประกาศนียบัตรประโยคครูจังหวัด (ว) หากสอบได้และศึกษาต่ออีก 1 ปี เมื่อสอบผ่านจะได้รับประกาศนียบัตรประโยคครูมูล และสามารถบรรจุเข้ารับราชการครู

พ.ศ. 2476 โรงเรียนฝึกหัดครูประจำมณฑลพิษณุโลก “พิษณุวิทยายน” ซึ่งเป็นโรงเรียนฝึกหัดครูชาย ย้ายไปตั้งที่บริเวณสระแก้ว ปัจจุบันคือที่ตั้งโรงพยาบาลพุทธชินราช และในปีเดียวกันกระทรวงธรรมการเปิดแผนกฝึกหัดครูหญิงในโรงเรียนสตรีประจำมณฑลพิษณุโลก ปัจจุบัน คือ โรงเรียนเฉลิมขวัญสตรี เปิดหลักสูตรประกาศนียบัตรประโยคครูมูล (ป) และปี พ.ศ. 2477 เปิดหลักสูตรประกาศนียบัตรประโยคครูจังหวัด (ว) โดยมีครูใหญ่คนแรกชื่อ นางสาวสังวาลย์ ศุขโรจน์ ต่อมา พ.ศ. 2482 ได้ยุบโรงเรียนฝึกหัดครู “พิษณุวิทยายน” ให้นักเรียนครูชายไปเรียนที่โรงเรียนฝึกหัดครูจังหวัดอุตรดิตถ์

พ.ศ. 2486 แยกแผนกฝึกหัดครูออกจากโรงเรียนเฉลิมขวัญสตรี ใช้ชื่อว่า “โรงเรียนฝึกหัดครูพิษณุโลก” สังกัดกรมวิสามัญศึกษา ในปี พ.ศ. 2497 กระทรวงศึกษาธิการได้ตั้งกรมการฝึกหัดครูขึ้น จึงโอนโรงเรียนสตรีฝึกหัดครูพิษณุโลกไปสังกัดกรมการฝึกหัดครู และปรับปรุงหลักสูตรเป็นประกาศนียบัตรวิชาการศึกษา (ป.กศ.) โดยมีนางสาวประเยาว์ รังสิคุต เป็นอาจารย์ใหญ่โรงเรียนเฉลิมขวัญสตรี และรักษาการโรงเรียนฝึกหัดครูสตรี

พ.ศ. 2498 รัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงคราม นายกรัฐมนตรี อนุมัติงบประมาณกองทุนเพื่อความเสมอภาคทางการศึกษา (กสศ.) จำนวนห้าล้านบาท สร้างโรงเรียนเฉลิมขวัญสตรีแห่งใหม่ในที่ดินราชพัสดุ เล่มที่ 7326 พื้นที่ 9 ไร่ 2 งาน 88 ตารางวา บริเวณส่วนวังจันทน์ปัจจุบัน แต่โรงเรียนเฉลิมขวัญสตรีไม่ได้ย้ายมา ทางการจึงมอบอาคารใหม่ให้แก่โรงเรียนสตรีฝึกหัดครูเมื่อวันที่ 1 มิถุนายน พ.ศ. 2499 และเปลี่ยนชื่อใหม่เป็น “โรงเรียนฝึกหัดครูพิบูลสงคราม” เมื่อวันที่ 23 มิถุนายน พ.ศ. 2499 ต่อมาเปิดสอนสหศึกษา ระดับประกาศนียบัตร วิชาการศึกษา (ป.กศ.) ครั้งแรกในปี พ.ศ. 2500 โดยมีนางสาวประเยาว์ รังสิคุต เป็นอาจารย์ใหญ่โรงเรียนฝึกหัดครูพิบูลสงครามคนแรก

พ.ศ. 2501 โรงเรียนฝึกหัดครูพิบูลสงครามขยายพื้นที่ โดยกรมการฝึกหัดครูซื้อกรรมสิทธิ์ที่ดินของโรงเรียนการช่างเพิ่มเติม 13 ไร่ 2 งาน 62 ตารางวา และได้เปิดสอนระดับประกาศนียบัตรวิชาการศึกษา (ป.กศ.) และประกาศนียบัตรชั้นสูง (ป.กศ.สูง) และต่อมา พ.ศ. 2502 ได้ซื้อที่ดินของกองทัพอากาศ จำนวน 120 ไร่ เรียกกันว่า “โรงเรียนฝึกหัดครูพิบูลสงคราม ส่วนสนามบิน”